Aufgemotzte T-Zellen erkennen im Körper Krebs und zerstören ihn – das ist nur ein Erfolg unter vielen

Von Nik Walter

Zuerst eine Chemotherapie, dann eine zweite, oft eine dritte oder sogar eine vierte. Doch immer wieder kam der Blutkrebs zurück. Die diversen Chemiekeulen konnten den 59 Patienten, die an akuter (ALL) oder chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) gelitten haben, nicht helfen. Und für eine Knochenmarktransplantation, die den Krebs hätte heilen können, fehlte den einen ein geeigneter Spender, die anderen kamen dafür aus medizinischen Gründen nicht infrage. Der Sensenmann stand bei allen vor der Tür.

Quasi als letzte Hoffnung entschieden sich die 59 Patienten, an einer experimentellen Gentherapie-Studie teilzunehmen. Dabei entnahmen ihnen Ärzte der University of Pennsylvania weisse Blutzellen, pimpten diese T-Zellen im Labor gentechnisch so auf, dass sie die Krebszellen im Körper erkennen und zerstören können, und spritzten die aufgemotzten Killerzellen den Patienten wieder ein. In den Wochen danach litten viele der Patienten für einige Tage an hohem Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit. Dann war der Spuk vorbei. Und der Krebs war (bei vielen) weg.

Zum Beispiel bei Doug Olson. Der heute 67-jährige CLL-Patient erhielt im September 2010 als einer der Ersten die gentechnisch veränderten Killerzellen. «Er hatte pfundweise Krebs», sagt der Immunpathologe Carl June, einer der behandelnden Ärzte, in einem Video der Universität. «In weniger als einer Woche war alles weg.»

«Diese Resultate sind dramatisch positiv»

Ähnlich erging es 24 anderen Patienten. Auch sie seien heute krebsfrei, berichteten die Ärzte kürzlich an der Jahrestagung der American Society of Hematology in New Orleans; einige wie Doug Olson bereits seit drei Jahren. (Von einer Heilung sprechen Ärzte erst nach fünf krebsfreien Jahren.) Bei weiteren 21 ist der Krebs mindestens teilweise verschwunden, nur bei 13 Patienten hat die Behandlung bislang nicht gewirkt.

«Diese Resultate sind dramatisch positiv», sagt Sandro Rusconi, der in den 1990er- und 2000er-Jahren ein Nationales Forschungsprogramm zum Thema Gentherapie geleitet hat und heute für die Hochschulentwicklung im Kanton Tessin zuständig ist. Man müsse aber noch abwarten, bis die Ergebnisse in einer grösseren klinischen Studie bestätigt werden, ergänzt Rusconi. Eine solche will Novartis in den USA durchführen, denn die Schweizer Pharmafirma hat die T-Zell-Technologie der University of Pennsylvania lizenziert.

Die fast schon wundersame Krebsrückbildung bei Leukämie-Patienten ist derzeit das spektakulärste Beispiel für den Erfolg der Gentherapie, aber bei weitem nicht das einzige. Weltweit laufen zurzeit fast 2000 klinische Versuche, im Rahmen derer neuartige gentherapeutische Verfahren gegen eine Vielzahl von Erkrankungen getestet werden. Dazu zählen Augenerkrankungen, angeborene Immun- und Muskelschwächen, vererbte Blutgerinnungsstörungen sowie Parkinson. Meist wurden erst wenige Patienten behandelt, doch diese oft mit Erfolg. Der Enthusiasmus jedenfalls ist weit herum zu spüren.

Die einst problematischen Genvehikel sind heute sicherer

Das war nicht immer so. 1999 schien die Gentherapie, noch bevor sie richtig Fuss gefasst hatte, fast am Ende. Damals starb der 18-jährige US-Amerikaner Jesse Gelsinger, der freiwillig an einer experimentellen Gentherapie für eine angeborene Leberfunktionsstörung teilgenommen hatte, an der Behandlung mit genveränderten Adenoviren. Noch am Tag, an dem ihm Billionen dieser Viren in die Blutbahn geschleust wurden, begann sein Immunsystem zu überhitzen, sein Blut verklumpte, Organe versagten. Vier Tage später war der Teenager tot.

Drei Jahre danach folgte der nächste Dämpfer. In Paris und London behandelten Ärzte ab dem Jahr 2000 Kinder, die an einem «schweren kombinierten Immundefekt» (SCID) litten, mit einer Gentherapie. Die todkranken Junioren erhielten das gesunde Gen, verpackt in einem sogenannten Retrovirus, in ihre Blutbahn gespritzt. Anfänglich sah alles sehr gut aus. Die meisten der jungen Patienten erholten sich, konnten ein normales Leben anfangen, ohne die stetige Angst, am nächsten Infekt zu sterben.

Doch dann entwickelten fünf der behandelten Kinder eine Leukämie. Schuld war das Retrovirus, das eigentlich nur als Vehikel für das heilende Gen dienen sollte. Retroviren haben die (oft gewünschte) Eigenschaft, ihre Genfracht im Erbgut der befallenen Zelle fix zu integrieren (siehe Grafik). Offenbar aktivierten sie dabei auch Krebsgene, welche die Leukämie auslösten. Vier der fünf Betroffenen erholten sich vom Blutkrebs, ein Patient starb.

Diese und ähnliche Vorkommnisse veranlassten Forscher weltweit, sicherere und besser geeignete Genvehikel zu entwickeln. So kommen heute anstelle der Adenoviren, die eine starke Immunreaktion auslösen können, vermehrt Adeno-assoziierte Viren (AAV) zum Einsatz. Diese sind viel kleiner, werden vom Immunsystem ignoriert und integrieren wie die Adenoviren ihre Fracht nicht stabil im Erbgut, sondern auf einem ringförmigen Molekül im Zellkern. Teilt sich die Zelle, geht das Therapie-Gen aber verloren. Daher werden AA-Viren vor allem dort eingesetzt, wo sich die Zellen kaum teilen, etwa bei Hirn- oder Lebererkrankungen.

Anstelle der problematischen Retroviren setzen Forscher heute oft auf Lentiviren, Abkömmlinge des Aidsvirus HIV. Diese gehören zwar auch zu den Retroviren, haben aber zwei Vorteile: Sie können so «programmiert» werden, dass sie kaum mehr Krebsgene anschalten, und vor allem integrieren sie – im Gegensatz zu den früher benutzten Retroviren – ihre Fracht auch in das Erbgut von sich nicht teilenden Zellen. «Das ist ein enormer Qualitätsfortschritt», sagt Sandro Rusconi.

Dass die neuen Genvehikel tatsächlich besser und sicherer funktionieren, zeigt eine Reihe jüngster experimenteller Therapien:

→ Fünf Kinder, die an einer bestimmten Form von SCID leiden, haben sich dank einer lentiviralen Gentherapie vollständig erholt. Bislang gibt es keine Anzeichen von Nebenwirkungen.

→ Ähnlich erfolgreich waren Gentherapieversuche mit drei Patienten, die am Wiskott-Aldrich-Syndrom (Immunschwäche), und drei Patienten, die an einer metachromatischen Leukodystrophie (Nervenzellschwund) litten.

→ Sechs Patienten, die eine erblich bedingte Bluterkrankheit (Hämophilie) haben und 2011 mit einer AAV-Gentherapie behandelt wurden, produzieren noch immer die einst fehlenden Gerinnungseiweisse.

Vor allem bei den angeborenen Immunschwächen, von denen mittlerweile rund 200 Varianten bekannt sind, könnte die Gentherapie ein neues Zeitalter einläuten. In den letzten Jahren habe man 20 bis 30 Patienten mit verschiedenen Immunkrankheiten behandelt, sagt der Gentherapie-Experte Manuel Grez vom Institut für Biomedizinische Forschung Georg-Speyer-Haus in Frankfurt. «Alle sind von ihren Krankheiten geheilt und führen ein mehr oder weniger normales Leben.»

Grez entwickelt, zusammen mit forschenden Ärzten des Kinderspitals Zürich, eine Gentherapie für die septische Granulomatose (CGD). Bei dieser angeborenen Immunschwäche können die Betroffenen Pilz- und Bakterieninfektionen nicht bekämpfen. Wie bei den meisten ähnlichen Krankheiten hat bislang nur eine Knochenmarktransplantation Hoffnung auf Heilung gebracht.

Auch die neuen Methoden bergen potenzielle Risiken

Schon seit über 15 Jahren tüfteln Grez, der inzwischen emeritierte Professor für Kinderheilkunde Reinhard Seger vom Kinderspital Zürich und seine Nachfolgerin, die klinische Immunologin und Kinderärztin Janine Reichenbach, an besseren Therapien für die CGD. In den 2000er-Jahren wurden in Frankfurt und Zürich vier Patienten mit einer (retroviralen) Gentherapie behandelt. Alle profitierten davon, aber drei von ihnen entwickelten auch eine Art Knochenmark-Leukämie.

Nun steht die neuste Generation von Genvehikeln bereit. Noch dieses Jahr wollen die Zürcher und Frankfurter Forscher, zusammen mit Kollegen in London und Paris und der französischen Biotechfirma Généthon, einen klinischen Versuch für CGD-Patienten mit Lentiviren starten. «Ich habe grosse Hoffnungen», sagt Grez. Und auch Janine Reichenbach vom Kinderspital Zürich sieht Grund für einen «vorsichtigen Optimismus».

Blind sollte der Optimismus indes nicht sein. Denn auch die neuen Methoden und Genfähren bergen potenzielle Risiken. So greifen die aufgemotzten T-Zellen, die den Leukämiezellen so spektakulär den Garaus machen, auch die B-Zellen des Immunsystems an. Diese produzieren normalerweise Antikörper und bilden mit den T-Zellen denjenigen Teil des Immunsystems, der auf Eindringlinge reagiert. Auf ihrer Oberfläche tragen B-Zellen ein Eiweiss, das auch die Leukämiezellen auszeichnet und das den Killer-T-Zellen als Angriffspunkt dient.

Bislang scheint diese Nebenwirkung den Erfolg der Therapien aber nicht zu schmälern. Denn die betroffenen Patienten erhalten die fehlenden Antikörper, sogenannte Immunglobuline, regelmässig gespritzt. Und das scheint den Mangel an körpereigenen B-Zellen wettzumachen.

Erschienen in der SonntagsZeitung vom 19. Januar 2014